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吗丁啉有致命风险? 观察

财经杂志2018-11-15 14:48:45

由于国内药物不良反应监测网络本身不很完善,目前尚未监测到吗丁啉的严重不良反应,但这并不意味着风险不存在




《财经》记者 习楠 贺涛/

 

常庆(化名)打开药箱,翻找能促进消化的药。几步之遥,他的妻子正因胃胀在屋中来回踱步。


过去二十多年间,吗丁啉一直是常家面临这种情况时的首选,不管发生胃部不适的是他自己,还是他的家人。“吗丁啉是常备药,甚至有点儿万能。”常庆说,“家里谁胃难受了,首先想到的就是它。”事实上,对吗丁啉的信任,早在他年幼时就生了根——“消化不良找吗丁啉帮忙”的广告语以及胃的卡通形象,是他为数不多仍能记起的老广告。在中国公众家庭常备药品中,吗丁啉无疑是一款明星药品。


而现在,常庆得面临新的选择,因为“最近都在说吗丁啉不安全”。


近期,一篇质疑吗丁啉安全性的文章称,“吗丁啉在美国是非法药物,我们竟然把它当成常备药”,并指出,在美国、加拿大、欧盟等国家和地区,相关监管部门曾多次强调它造成的心律失常、心脏骤停、猝死等严重不良反应,美国禁止其进入市场,它在我国却是可在药店轻松购得的非处方药。


吗丁啉引发不良反应及其安全性问题进入公众视野,这并非第一次。与以往不同的是,经过社交媒体转发、媒体报道,关注吗丁啉的普通公众数量短时间内飞速上涨,被瞬间放大的不仅是信息本身,由于不安,不少公众开始考虑将吗丁啉请出家庭药箱。


从上市初期的100万元,吗丁啉在中国年销售总额已增至6亿元。根据2015年度中国非处方药物协会公布的中国非处方药的化学药综合排名,吗丁啉在消化类药品中名列第二。


在国内吗丁啉能够占有较大市场份额,源于其知名度高,消费者有点胃肠不舒服,习惯性地选用吗丁啉,且国内尚未检测到其有心脏病方面的不良反应。一些消化内科医师认为,在摸清患者自身情况、注意药物配伍的基础上,短时间、小剂量服用吗丁啉,出现严重不良反应的几率很小。


   然而,由于国内药品不良反应监测网络本身的不完善,目前没有监测到吗丁啉的严重不良反应,并不意味着风险不存在。吗叮琳并非救命药,针对的症状为非致命的,而心脏不良反应却有致命风险,权衡风险和收益,值得考虑谨慎用药或者选择替代药物。

 

风险是什么?


在常庆的记忆中,去药店选购吗丁啉可以直接购买,没有药师指导,“也没人主动来说应该怎么吃、吃多少。”这也是绝大多数公众自行购买吗丁啉时的常态。


吗丁啉自1989年进入中国,20多年后的今天,国内医药管理部门早已将吗丁啉归为甲类非处方药,并将其列入国家基本药物目录。这意味着吗丁啉无需医生处方,但应在药店由执业药师或药师指导下购买和使用。

    

吗丁啉有一个更专业的名字——多潘立酮(Domperidone)片,可以缓解因消化不良等引起的恶心、呕吐症状,也作为复方产品治疗晕动病。1974年,由美国杨森公司原创合成。五年后,在瑞士和联邦德国获准上市,商品名正是“吗丁啉”。然而,因其引发心脏不适的风险,吗丁啉的商业道路在越来越多的国家受阻。

    

1985年,欧洲药品管理局(EMA)经过为期1年的评估,撤销了已上市6年的吗丁啉注射剂,仅保留其口服制剂。2002年起,加拿大卫生部发布过多个吗丁啉引起心律失常等症状的报告,并提出警示性建议。


2004年6月起,美国食品药品管理局(FDA)多次公告称,该药不是合法出售的人用药物,从未批准其上市销售,且拒绝相应的成品药和原料药进入美国,因为“该药物的严重不良反应包括心律失常、心脏骤停、猝死,这些都与多潘立酮在血液中较高的浓度有关”。2014年9月,英国药品和健康产品管理局(MHRA)也取消其非处方药牌照,只能作为处方药使用。


对于吗丁啉可能引发心脏不良反应的原因,相关研究已有解释。吗丁啉属于受体类药物,它通过与人体中的多巴胺受体2亚型相结合,并激活该受体,促进胃排空。评价受体类药物好坏的一个最重要指标就是选择性。选择性好的受体类药物只和一种受体结合,对其他受体没有影响或者影响很小。


吗叮啉的问题出在选择性上,它在影响胃肠道动力相关受体的同时,也能和心脏的一些受体结合,并产生作用。根据相关研究,吗丁啉对服用者心脏的影响主要表现在增加了室性心动过速的风险,而这类心律失常有时存在致命的可能。

    

在山东大学齐鲁医院消化内科主治医师李长青看来,吗叮啉的危险主要在心脏,这也是胃肠道动力药物的常见难题。胃肠道相关的不适程度对患者生活质量的影响不亚于心脏病,但“大多不会致命,可一旦出现了心血管方面的不良反应,患者可能在短时间内失去生命”。


也有医生选择继续信任吗丁啉。北京一位不愿具名的消化内科主治医师透露,“我和很多同事一直认为吗丁啉是安全性比较高的药,也是我们在开处方时经常会开的药。”从业近10年,她从未遇到因服用吗丁啉引发不良反应的案例,“包括我的同事,也没有遇到引发心脏问题的不良反应”。


面对近期对吗丁啉服用安全性的质疑,吗丁啉最大的生产商西安杨森制药有限公司曾回应称,“基于对现有数据的全面分析,我们相信,在严格遵照说明书使用的情况下,吗丁啉(多潘立酮)是具有较好的获益风险比和良好耐受性的有效药物,并且适宜作为非处方药使用。”


李长青认为,即便吗丁啉引发心脏不适的几率很小,但与生命相权衡,“这种风险也是不能接受的”。


实际上,能够替代吗丁啉的药物很多。全国合理用药监测网专家孙忠实称,吗丁啉属于促进胃功能药物的第二代,现在已经有了第三代药物,但是价格要比吗丁啉贵,而且多是处方药,患者不能轻易得到。


这些升级换代的药物的好处是,虽有可能引起一般的胃肠道方面的不良反应,但目前心脏方面的严重不良反应很少。

 

国内为何还在用?


尽管没有出现因服用吗丁啉产生的不良反应,也没有监管部门的警示,但已有戒心的常庆一家,最终还是决定弃用吗丁啉。


事实上,欧美国家已多次因吗丁啉可能引发的不良反应,做出了规范措施或发布警示。从2007年开始,国家食品药品监督管理总局(CFDA)以药物警戒快讯的形式,多次在其官方网站发布国外的相关警示信息或报道。


然而,《财经》记者查询CFDA网站发现,国家药品不良反应监测中心的70期药品不良反应通报信息中,都没有吗丁啉可能引发心脏病风险的不良反应报告。


中国药学会药物流行病学专业委员会副主任委员曾繁典教授曾对媒体表示,吗丁啉并无心脏病方面不良反应提示的文件,其在中国是一个应用很久的品种,其安全性、有效性以及临床医生的推荐力度都比较高。


曾繁典主编的《药物流行病学》和《医药导报》杂志发表过吗丁啉不良反应的回顾性分析研究,其不良反应主要集中在轻微消化道和中枢神经不良反应。


《财经》记者检索发现,国内关于吗丁啉的不良反应案例屈指可数。


1999年,《药物不良反应杂志》曾刊载了来自天津武警部队指挥学院医院的3例不良反应案例。1995年3月至1999年5月,该院应用吗丁啉治疗800余例男性胃部疾病患者,其中3例出现乳房增大,伴有肿胀疼痛,停药后逐渐恢复正常。美国FDA曾告诫该国女性不该从其他国家获取吗丁啉并将其作为催乳药使用。


2008年,北京大学第一医院消化科的一项研究,选取2006年7月至2006年12月全国31个中心具有消化不良症状的门诊患者2067例,连续用药2周,共有26例受试者出现不良事件,占总例数的1.26%,且均为轻中度,主要为头晕和溢乳。该研究认为,“吗丁啉治疗消化不良安全性良好,不良事件发生率低。” 


药品的不良事件,是指药物治疗过程中出现的不良临床事件,它不一定与该药有因果关系。当一种不良事件经评价,有理由认为与所服用的药物有关,才称为药物的不良反应,包括副作用、毒性反应、后遗效应、停药反应、变态反应及特异质反应等。


孙忠实分析,国外监测到吗丁啉对于心脏带来的不良反应案例,国内却几乎没有,关键是由于国内批准的使用剂量比欧洲要小得多。


西安杨森在给《财经》记者的回复中表示,中国与欧洲在用药习惯方面有明显差异,“多潘立酮是10毫克一片,欧洲以前的服用剂量是一次吃两片,一天4次,日服用剂量达到80毫克,而中国的推荐剂量是每次一片,一天3次,日服用剂量只有30毫克。从中国医生处方的数据显示,也是一天30毫克,疗程在1至2周。”


在2014年4月,欧洲药品管理局药物警戒风险评估委员会(PRAC)完成了一项对含多潘立酮药物的评估,并据此建议在全欧盟范围内变更其使用适应症,限制其仅用于缓解恶心和呕吐症状、在儿童使用中限制剂量并根据体重谨慎调整剂量;并建议在成人和体重超过35公斤的青少年中将剂量减小至10毫克,每日最多3次,服用不超过1周。这一推荐用量与国内的获批剂量是相同的。


北大医院消化内科副主任医师田宇告诉《财经》记者,在国内,吗丁啉一般是肠胃不舒服了吃一片,不是长期规律服用,同时每次服用的剂量不是很大,它相对是安全的,所以才被这么广泛地应用,“我们在给患者开药时,也会详细了解患者是否有心脏病史等情况。”


田宇同时认为,尽管吗丁啉在心血管方面引起的不良反应在我国罕见,但来自国外的警示信息,对于消化内科医生以及药师而言,至少有提示意义。


实际上,吗叮琳的滥用是一个世界性的问题,不止中国一家。李长青介绍,即便在加拿大卫生部发布警示之后吗叮琳用药已经少了很多,但2014年的调查显示仍有三分之一的比例属于非适应症用药。

 

不良反应监测需加强


对于吗丁啉在中国较低的不良反应率,亦有业内人士指出,除了国内对吗丁啉的推荐剂量较低外,还有一个因素是中国药品不良反应监测体系不够完善,很多已经发生的药品不良反应未能如实地被统计进来。


针对近年来国家药品不良反应监测中心关于吗丁啉的不良反应报告数据检测结果,《财经》记者向CFDA进行咨询,截至发稿尚未收到回复。


不良反应报告是发现药品安全风险的重要依据。2016年7月,CFDA发布《国家药品不良反应监测年度报告(2015年)》显示,2015年,全国不良反应报告139.8万份,较2014年增长5.3%,其中,新的药品不良反应和严重药品不良反应报告39.3万份,占同期报告总数的28.2%。“新的不良反应”指药品说明书中未载明的不良反应,说明书中已有描述,但不良反应发生的性质、程度、后果或者频率与说明书描述不一致或者更严重的,按照新的药品不良反应处理世界卫生组织(WHO)要求,药物不良反应的监测标准是每百万人口报告表数400600份;严重不良反应报告不低于30%


在美国,约九成药品不良反应报告来自制药企业。国内的不良反应报告占比最多的是医疗机构。《国家药品不良反应监测年度报告(2015年)》显示,医疗机构上报的不良反应报告占82.2%,药品生产企业报告占1.4%,经营企业报告占16%,个人及其他来源的报告占0.4%。


中国和英国均采用自发报告的形式来上报药品不良反应。2011年至2012年,英国报告的严重不良反应报告比例为94%。英国采用黄卡制度,医师和患者可通过邮件、电话、网站等途径递交黄卡以报告不良反应。中国的药品生产、经营企业和各级医疗机构通过《药品不良反应/事件报告表》向各地不良反应监测中心报告药品不良反应。

    

孙忠实分析,从相关统计数据来看,中国每年的不良反应报告数量虽然年年在增加,但是不能完全反映真实情况。


不良反应报告的价值就在于其中严重不良反应的比例,这是真正衡量一个药品安全性的关键指标。孙忠实曾对媒体表示,中国严重不良反应样本的不足,“导致中国至今没有拿出一个像样的药品监测结果警示全球,对于药品撤市都是参照美国FDA或欧洲药品委员会的结论行事”。


目前,对于药品生产、经营厂商没有上报不良反应的行为,国内尚无严格的惩罚措施。显然,在此种政策之下,药品生产、经营厂商根本没有动力去如实统计上报不良反应,尤其是严重不良反应。


即便是医院,也会出现漏报情况。对于药物不良反应上报,通常由医生判断其与药物的关系,如果判断与服用药物有关,需要填写表格后上报给医院药剂科,药剂科要来核实,然后再逐级上报。然而,“由于门诊医生确实很忙,一些很轻的、很普通的不良反应,一是患者没有主动向医生提起,二是医生无暇顾及,这样就会造成漏报。通常情况,很严重的、与药物有直接关系的不良反应才会被上报。” 一位北京某三甲医院消化内科主治医师告诉《财经》记者。


由于医患关系紧张,也使有些医生或医疗机构对于严重不良反应的上报顾虑重重,担心引发患者不满甚至是医患冲突。


此外,吗丁啉是非处方药,大量像常庆这样的个人购买和服用的行为游离于监测体系之外,即使发生了不良反应,也很难被纳入统计报告。


上述《国家药品不良反应监测年度报告(2015年)》也显示,因漏报、填写不规范、缺乏详细信息、无法计算不良反应发生率等原因,中国药品不良反应监测数据库收集的数据存在局限性。


目前在中国和很多已经批准使用吗丁啉的国家,立即禁用并不现实,因此在用药时应该非常谨慎。而警示的目的是提高用药的安全性,因为吗叮琳针对的症状为非致命,而心脏不良事件却有致命风险,所以用药应该非常谨慎。


李长青认为,医务人员应该充分了解吗丁啉可能引起的不良反应,“至少,了解这方面的风险是给病人和医生更多选择的考量,医生提前告知可能引起的不良反应,也可以避免一部分不良事件发生之后的纠纷”。