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吗丁啉口服一次就可能死人,为什么厂商避而不谈?

中国医学博士联络站2018-04-09 14:34:51


来源:药评中心;作者:张药师 邓掌柜


“消化不良,找吗丁啉帮忙”,这句在屏幕上活跃多年的广告语深入人心,几十年来早已家喻户晓,也逐渐影响着国人用药习惯,很多人一胃胀就会吃几片。但最近,它却遭遇了一场围剿风波。


一、吗丁啉,惨遭“围剿”

吗丁啉的通用名称为多潘立酮,被作为胃动力药,用于消化不良,腹胀、嗳气、恶心、呕吐、腹部胀痛,也作为复方产品治疗晕动病。1974年由美国杨森公司首先合成,1989年在中国上市。在中国,吗丁啉被归为甲类非处方药,并被列入国家基本药物目录,之后还研发出适用于儿童的混悬液剂型。近年此药在中国的年销售总额高达6亿元。

作为原研地美国,却对多潘立酮很不客气,虽然经多次申报,多潘立酮始终没被美国食药监局(FDA)批准为人用药上市使用。2004年,FDA发布警告称:一切含多潘立酮成分的药品均非法,同时拒绝相应的成品药和原料药进入美国。

2014年,在发生服用吗丁啉药物猝死事件后,欧洲药品管理局(EMA)亦对多潘立酮重新评估,确认它可能引起心律失常甚至心肌梗死,对心脏可造成危及生命的风险。

欧洲药品管理局建议:限制多潘立酮的适应证,仅用于缓解恶心和呕吐症状,不再适合用于缓解腹胀、胃部不适、烧心等症状,并建议在成人和体重超过35kg的青少年中将剂量减小至10mg,每日最多3次,使用不应超过1周。

二、面对围剿,西安杨森如此回应

多潘立酮(吗丁啉)被刷屏,各大媒体争相报道该药的心脏毒性问题。2016年8月7日,人民日报官方微信以“美国的非法药物,中国人当成常备药”为题进行了报道。

面对众多媒体的围剿,西安杨森回应南方周末记者:“基于对现有数据的全面分析,我们相信,在严格遵照说明书使用的情况下,吗丁啉是具有较好的获益风险比和良好耐受性的有效药物,并且适宜作为非处方药使用。” 而针对欧盟等地区的限制令,西安杨森相关负责人称“吗丁啉在国内获批的剂量一直是欧盟推荐的成人每次10mg”。

三、吗丁啉口服一次,就可能死人

吗丁啉说明书中,明确交代了用法用量:口服,10mg/次,2~3次/日,连续使用不得超过14天。但是,即使“在严格遵照说明书使用的情况下“,吗丁啉也会引起心脏不良反应。

一是因为,多潘立酮心脏毒性存在遗传易感性。

某些存在基因缺陷的患者,虽然没有相关的临床症状(亚Q-T间期延长综合征),但用药后即可能出现QT间期延长,进而诱发心律失常。

二是因为,多潘立酮人体药代动力学存在明显的个体差异。

北京大学第一医院崔一民教授等,在多潘立酮健康人体药代动力学研究中发现:单剂量口服10mg多潘立酮后,健康志愿者间的药代动力学参数波动较大。峰浓度的范围是19.80~4.02ug/L,生物利用度的范围是61.54~37.02ug.h/L。

由于存在个体差异,即使服用同样的剂量,个别患者体内多潘立酮的血药浓度会很高,可能出现心脏毒性。

三是因为,国内外报道的心脏不良反应案例验证了上述理论。

张庆等对国内外公开报道的14例多潘立酮导致心脏不良反应分析发现:多潘立酮致心脏不良反应的发生时间最早为3min,最晚为28 d,其中10例患者于当天出现药品不良反应,2例于次日出现,1例于28 d出现,1例不详。

国内案例:患者男性,59岁,无高血压、冠心病、糖尿病史。因慢性萎缩性胃炎给予多潘立酮10mg口服,约15min后患者突感心悸、胸闷,未重视,下午患者再次口服本品10mg后心悸加重,出现晕厥。急查心电图:室性期前收缩,呈三联律。给予利多卡因治疗后,一小时后早搏消失。

四、无心脏病史者, 吗丁啉的风险并不小

吗丁啉说明书中,未把心脏病患者列入禁忌症,而是列入注意事项:“心脏病患者(心律失常)以及接受化疗的肿瘤患者应用时需慎重,有可能加重心律紊乱。”

吗丁啉致心脏不良反应的危险因素:包括器质性心脏病、电解质紊乱(低钾、低镁、低钙血症),以及联用显著抑制CYP3A4酶的药物(唑类抗真菌药物、大环内酯类抗生素、HIV蛋白酶抑制剂)等。但国内报道的案例提示:无心脏病史者, 吗丁啉致心脏不良反应的风险并不小。

作者检索国内文献,收集到国内5例有关口服多潘立酮(吗丁啉)引起心律失常的报道。除“1例多潘立酮合用伏立康唑引起心律失常的病例报道”之外,其它4例患者均“无冠心病、高血压、糖尿病史,无药物过敏史”。

国内案例:患者男性,48岁。既往体健,无心血管疾病史,曾因反酸、嗳气,口服多潘立酮片:第二天出现心慌、胸闷、气短,立即停用此药物。查常规心电图示:窦性心率,频发室性早搏二联律。半年后,因胃部不适再次服用多潘立酮10mg,口服,2次/日,服用2次后,上述症状再次出现,立即住院治疗,停用多潘立酮(未用其他药物)上述症状消失。

因此,为了减少多潘立酮(吗丁啉)的心脏不良反应风险,作者建议:(1)多潘立酮不宜再按非处方药管理;(2)修改药品说明书,黑框警告:“多潘立酮可致恶性心律失常,个别患者服用一次即可发生”。

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